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2017年11月是肺癌宣傳月,盤點肺癌研究進展
點擊次數:1027 發布時間:2017-12-05

肺癌是目前世界上死亡率zui高的癌癥之一,而且這一數字還在不斷上升。這一現象背后的主要原因之一是針對肺癌的早期診斷效果不佳:患者在被診斷患有肺癌之后往往只能夠存活5年的時間。另外一個問題在于肺癌存在很多不同的亞型,每一種亞型都對應有不同的治療方案,因此需要對肺癌具備充分的理解才能夠達到有效治療的目的。

肺癌導致的癌癥死亡的人數zui多,據估計2012年有160萬人死于肺癌,在不同類型的肺癌中,非小細胞肺癌(NSCLC)zui為流行,的遺傳學分析或能幫助研究人員開發治療肺癌的新型靶向療法,這種靶向療法能夠治療攜帶特殊靶向突變的肺癌患者;另外一種有潛力的療法則主要關注對機體免疫反應重新定向來使其識別并且攻擊腫瘤細胞;盡管存在很多有潛力的方法,但研究人員仍然需要進行更多研究來理解引發肺癌進展的腫瘤動態學變化機制。

從1985年以來,肺癌已成為發病率和死亡率zui高的惡性腫瘤,已成為一個嚴重的公共健康問題。世界衛生組織的報告顯示,每年新發肺癌患者180萬,死亡人數160萬。2017年統計顯示,新發肺癌人數達到80萬,是我國名副其實的“*癌癥”!由此推算,肺癌發病率正以每年26.9%的速度增長,預計到2025年,我國每年僅死于肺癌的人數將接近100萬人。據美國癌癥協會數據顯示,2017年在美國大約有222500新發肺癌病例,而且因肺癌死亡的患者數量為155870,80%至85%的肺癌患者都是NSCLC患者。

肺癌關注月是世界肺癌聯盟在2001年發起的一項性倡議,目的是呼吁世界各國重視肺癌的預防,提高人們對肺癌的防癌、抗癌意識,普及肺癌的規范化診療知識。這一呼吁得到了世界上許多國家的響應,把每年的11月定為“肺癌關注月”。其下屬癌癥研究機構17日發布報告,指認大氣污染“對人類致癌”,并視其為普遍和主要的環境致癌物, 后把11月17日定為肺癌日。

基于此,針對近來肺癌研究取得的進展,小編進行一番梳理。

1.Nature:重磅!蛋白NFS1讓肺癌細胞免受鐵凋亡
doi:10.1038/nature24637

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圖片來自James Heilman博士/Wikipedia。

 

在一項新的研究中,來自美國紐約大學醫學院等研究機構的研究人員發現阻斷一種蛋白可釋放出氧氣來破壞肺癌細胞和乳腺癌細胞中的鐵依賴性蛋白,從而延緩它們的生長并讓它們更容易被殺死。相關研究結果于2017年11月22日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“NFS1 undergoes positive selection in lung tumours and protects cells from ferroptosis”。

人細胞含有48種已知依賴于鐵硫簇發揮功能的蛋白。一旦遇到氧氣,這些鐵硫簇就會降解,因此如果正常的細胞要在肺部等高氧環境中存活下來,那么它們就必須不斷地替換這些受到降解的鐵硫簇,而且如果肺癌細胞想要異??斓厣L的話,它們應更加快速地替換這些鐵硫簇。這項新的研究證實肺腺癌細胞通過產生更多的蛋白NFS1而在這種氧氣威脅中存活下來。這種蛋白從半胱氨酸中收集更多的硫元素用于產生鐵硫簇。這些研究人員還發現已擴散到肺部的乳腺癌細胞一進入這種種高氧環境中就促進NFS1產生,而當它們在乳腺中時則不會如此。

這些研究人員說,從兩種角度而言,NFS1可能對肺癌細胞的存活是至關重要的。他們發現如果NFS1的活性不足以跟上氧氣介導的鐵硫簇破壞,那么癌細胞會耗盡產生重要的蛋白所需的這些關鍵性構成元件(即鐵硫簇),因而停止增殖?;蛘?,鐵硫簇的數量可能用作檢測鐵水平的傳感器。當這些鐵硫簇的水平過低時,細胞“認為”它們缺乏鐵,因而就從儲存它的分子中釋放出更多的鐵。在對體外培養的癌細胞的研究中,這些研究人員發現這種“游離”鐵的堆積會導致活性氧(ROS)產生,而ROS會破壞細胞膜,并導致一種被稱作鐵凋亡(ferroptosis)的細胞死亡。他們指出在未來還需在活動物體內開展進一步的研究來證實這一點。

2.Cell:揭示HLA基因雜合性丟失讓非小細胞肺癌逃避免疫系統破壞
doi:10.1016/j.cell.2017.10.001


根據在2017年10月26日~30日舉辦的美國癌癥研究協會(AACR)-美國國家癌癥研究所(NCI)-歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)分子靶標與癌癥治療會議(International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics)上提供的數據,在分析的40%的非小細胞肺癌(NSCLC)病例中檢測到一種特定的基因變化允許癌細胞逃避免疫系統檢測。這些數據提示著這種基因變化是在腫瘤進化的晚期發生的。相關研究結果于2017年10月26日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“Allele-Specific HLA Loss and Immune Escape in Lung Cancer Evolution”。論文通信作者為英國倫敦大學學院癌癥研究所的Charles Swanton博士和Nicholas McGranahan博士。 

Swanton實驗室研究生Rachel Rosenthal說,“癌癥的一種特征是癌細胞能夠逃避免疫系統破壞。通過與McGranahan博士一起,我們開發出一種方法來分析我們是否在肺癌中觀察到一種潛在的免疫逃避機制---人白細胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)位點的雜合性丟失(loss of heterozygosity, LOH),以及如果我們發現它發生的話,研究它的發生率和它如何可能影響腫瘤進化。”

這些研究人員獲得90名登記參加TRACERx(tracking cancer evolution through therapy, 通過治療追蹤癌癥進化)研究的NSCLC患者在治療前的腫瘤樣品,并利用LOHHLA分析了來自這些腫瘤樣品的下一代測序數據。他們在40%的患者中檢測到HLA LOH。

3.Sci Trans Med:肺癌會導致肺動脈高壓癥狀的發生
doi:10.1126/scitranslmed.aai9048

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圖片來源: MPI f. Heart and Lung Research。

 

呼吸不暢往往會增加晚期肺癌患者的痛苦,這主要是由于肺動脈高壓癥狀導致的。zui近,來自馬普的研究者們通過對500名患者進行研究,發現肺動脈高壓的癥狀主要是由于癌細胞驅動的免疫與炎癥反應導致的,因此對應的治療手段或許可以改善這一癥狀。

醫生們已經發現許多晚期肺癌患者會產生呼吸不暢的癥狀,這一癥狀與肺動脈高壓的癥狀相似。來自馬普的研究者們因此檢測了500名肺癌患者的肺動脈直徑。“我們發現超過一半的患者肺動脈出現了增厚的現象,這解釋了為什么一半以上的患者會出現肺動脈高壓的癥狀”,該研究的作者Rajkumar Savai說道。

那么究竟為什么肺癌會導致肺動脈高壓癥狀的產生呢?小鼠以及人源樣本中均沒有檢測到血管中存在的癌細胞或結塊。然而,研究者們發現腫瘤附近的血管浸潤了大量的免疫細胞。進一步的研究則發現這些免疫細胞能夠釋放多種化學信號分子,類似于炎癥反應的發生過程。相反地,在免疫系統缺陷的小鼠中,作者并沒有發現血管壁增厚的現象。這些結果表明肺癌細胞引發的炎癥反應或許是導致肺動脈高壓癥狀產生的原因。

4.Sci Rep:重磅!科學家有望開發出抑制肺癌進展的新型療法
doi:10.1038/s41598-017-04097-7


zui近,一篇發表在Scientific Reports雜志上的研究報告中,來自肯塔基大學的研究人員通過研究揭示了一種新型的細胞信號相互作用,其或能有效幫助抑制肺癌進展的關鍵步驟。

這項研究中,研究人員進行通力合作,旨在解決上述問題,此前研究者通過研究發現了一系列microRNAs分子或許能夠幫助預測非小細胞肺癌對藥物埃羅替尼的敏感性,埃羅替尼是一種能有效治療特定患者肺癌的藥物;microRNAs分子是一種小型RNA分子,其在調節機體諸如細胞生長和增殖等生物學過程中扮演著關鍵角色。

本文研究中,當研究者對microRNA基因進行深入研究后他們發現了轉化生長因子TGFβ在開啟肺癌轉移和表皮生長因子受體(EGFR)信號的非小細胞肺癌之間的一種新型關聯,microRNA分子能夠改變TGFβ的活性,從而抑制癌癥的上皮-間質轉化過程,而這種相互作用同時也需要EGFR的活性,或許在癌癥開始發生轉移時這種過程并未被研究者所注意到。

5.Sci Rep:突破!科學家鑒別出肺癌免疫療法新靶點!
doi:10.1038/s41598-017-09928-1


近日,一項刊登在雜志Scientific Reports上的研究報告中,來自瑞士伯爾尼大學醫院等機構的研究人員通過研究發現,來自肺部腫瘤中的血管周樣細胞會表現地行為異常,其不僅會不恰當地支持血管結構,而且還會積極調節機體炎癥和免疫反應,相關研究或為研究人員開發治療間質癌癥的新型療法提供新的靶點。

文章中,研究者發現,血管周細胞在腫瘤的進展過程中扮演著關鍵的角色,這或為研究人員能夠提供新型免疫療法的靶點。研究者Sean Hall說道,目前越來越多的證據都認為血管周細胞和腫瘤發生發展之間存在一定關聯,這也就是為何我們要開展這項研究的原因;這項研究中,我們對進行胸外科手術的NSCLC患者的樣本進行了收集,隨后在實驗室中我們對這些肺癌樣本中的血管周細胞進行分離。

相比來自正常肺部組織的相同細胞類型而言,來自NSCLC患者機體中的血管周細胞往往會表現出多種異常特性,其中一種名為白介素-6的促炎細胞因子表達上升了,白介素-6就是一種PD-L1,而PD-L1是一種可命中目標的靶向性免疫檢查點抑制劑;相關研究結果表明,非小細胞肺癌患者機體中的血管周細胞能夠積極調解機體的炎癥和免疫反應。

6.JAMA Inter Med:吸煙會增加HIV患者因肺癌死亡的風險
doi:10.1001/jamainternmed.2017.4349

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圖片來源:NIH。

 

根據來自麻省總醫院的研究者們的成果,接受抗逆轉錄療法的HIV患者如果有吸煙習慣的話,他們因癌癥死亡的幾率會比HIV本身的致死率高10倍之多。這項研究發表在zui近一期的《JAMA Internal Medicine》雜志上。 

利用計算機進行建模與模擬分析,研究者們基于患者吸煙的情況估計了目前美國境內HIV患者患肺癌的風險。其它一些疾病,例如心臟病等等,也被列入的估計的范圍。

研究者們發現, HIV患者在接受抗逆轉錄藥物治療之后繼續保持吸煙習慣的會有25%的死亡率,而對于40歲之前戒煙的患者來說,因肺癌死亡的風險僅有6%。此外,研究者們還發現有吸煙習慣的HIV患者在接受抗逆轉錄治療之后因肺癌死亡的幾率是HIV致死率的6到13倍。

7.Sci Signal:重磅!科學家成功鑒別出抵御肺癌的新型靶點!
doi:10.1126/scisignal.aam6291


近日,一項刊登在雜志Science Signaling上的研究報告中,來自波士頓大學醫學院的研究人員通過研究在非小細胞肺癌癌細胞中鑒別出了一種名為miR-124的分子,該分子或在癌細胞的命運決定中扮演著調節性的角色,其能夠幫助確定癌細胞的特殊亞型是否會經歷程序性細胞死亡過程,相關研究或為后期研究人員開發抵御非小細胞肺癌的新型靶向療法提供新的思路。

研究者表示,miR-124分子能夠促進正在經歷上皮細胞-間質細胞轉化的特殊亞型的肺癌細胞發生程序性細胞死亡,這些間質樣細胞中攜帶有名為KRAS的突變,其通常會對化療制劑所產生的誘導死亡效應產生耐受反應。

通過對人類肺癌衍生細胞系進行分析,研究人員確定了兩種肺癌細胞亞型的特性,當對比了生物化學特性后研究人員發現,名為miR-124的分子或許在級聯放大信號中扮演著關鍵角色,這種信號能夠幫助確定特殊類型癌細胞死亡還是存活。

8.Sci Transl Med:科學家發現β受體阻滯劑可阻斷壓力導致的肺癌耐藥性,并抑制腫瘤生長
doi:10.1126/scitranslmed.aao4307


越來越多的研究表明,心理壓力會促進癌細胞的生長、產生耐藥性,以及轉移。以至于臨床將心理壓力作為預測肺癌患者死亡風險的一個指標。

就拿非小細胞肺癌來說吧,它是發病率zui高的癌癥。近日,來自MD安德森癌癥中心的Monique B. Nilsson團隊發現,壓力激素不僅會促進癌細胞的生長,還會促進癌細胞對治療非小細胞肺癌的經典藥物TKI抑制劑產生耐藥性。更重要的是,這種現象不僅僅是在小鼠身上觀察到的,她們回顧性的研究了一個III期臨床研究的數據,初步證實β受體阻滯劑確實可以讓肺癌患者受益。他們的這一重要研究成果刊登在期刊《科學轉化醫學》上。

9.清華大學醫學院李海濤課題組《自然通訊》發表合作論文揭示 YEATS2 在非小細胞肺癌發生中的促癌作用
doi:10.1038/s41467-017-01173-4

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2017 年 10 月 20 日,生命中心李海濤研究組和美國德克薩斯大學安德森癌癥中心石曉冰課題組合作于《自然通訊》(Nature Communications)發表題為“YEATS2 links histone acetylation to tumorigenesis of non-small cell lung cancer”(YEATS2 關聯組蛋白乙?;练切〖毎伟┠[瘤發生)的研究論文。該論文發現?;?ldquo;閱讀器”蛋白 YEATS2 在非小細胞肺癌中高表達,通過識別組蛋白 H3 賴氨酸 27 乙?;℉3K27ac)促進組蛋白 H3 賴氨酸 9 乙?;℉3K9ac),進而維持下游核糖體基因的活躍轉錄并促進非小細胞肺癌發生。該研究報導了 YEATS2 的促癌作用,并揭示出一種染色質層面乙?;盘柗糯髾C制,為 YEATS 家族蛋白在腫瘤發生中的機制研究提供了新線索。

非小細胞肺癌是肺癌zui常見的組織學類型,約占肺癌總數的 80-85%,近年來非小細胞肺癌發病率不斷增高,無論是在我國還是,都已成為致死率zui高的腫瘤。發表在《自然通訊》上的論文發現 YEATS2 基因在多種癌癥細胞,尤其是非小細胞肺癌細胞中過量表達。研究者以非小細胞肺癌為研究體系,發現 YEATS2 基因敲低會明顯抑制癌癥細胞的增殖,隨后的基因表達譜分析顯示 YEATS2 可以上調一組核糖體編碼基因(如 RPL7,PRL8,RPL35,RPL38 等)的表達,而這些基因對于維持細胞的正常生長十分重要。通過生化和結構生物學研究,李海濤課題組解析了 2.7 埃分辨率的 YEATS2 蛋白 YEATS 結構域特異性識別組蛋白 H3K27ac 的晶體結構,發現其 YEATS 結構域主要通過一種疏水的、絲氨酸內襯的三明治芳香籠口袋(S261、Y262、W282)實現對組蛋白 H3K27ac 側鏈的識別,該識別涉及氫鍵、芳香 -π和碳氫 -π等相互作用,對其核心氨基酸進行突變則會明顯減弱 YEATS 與組蛋白底物的結合能力。值得注意的是,YEATS2 存在于組蛋白乙酰轉移酶 ATAC(Ada-Two-A-Containing)復合物中,該復合物可通過其催化亞基 GCN5 產生組蛋白 H3K9ac 修飾,從而提示一種從 H3K27ac 到 H3K9ac 的乙?;糯髾C制。結合 ChIP-seq 和 ChIP-qPCR 分析,研究者們發現,ATAC 復合物和 H3K27ac 以及 H3K9ac 共定位于活躍轉錄基因的啟動子區域,而 YEATS2 敲低明顯減弱了 ATAC 復合物介導的下游靶基因(特別是核糖體基因)啟動子區域 H3K9ac 的水平。進一步通過敲低 YEATS2 后過表達野生型 YEATS2 和閱讀器口袋突變體,發現突變體無法挽救 ATAC 復合物依賴的核糖體基因的表達,同時也無法恢復癌癥細胞的生長,從而證明了 YEATS2 對組蛋白乙?;孜锏淖R別對于非小細胞肺癌的發生、發展至關重要。 

YEATS 結構域作為一類新型的組蛋白?;?ldquo;閱讀器”,其家族成員(YAF9,ENL,AF9,TAF14,SAS5 等)可形成多種復合物參與轉錄調控、組蛋白沉積、染色質重塑等過程。近年來,圍繞 YEATS 家族蛋白識別組蛋白?;揎椀姆肿訖C制、及對其生物學功能的探索成為表觀遺傳領域的研究熱點。該論文結合生物化學、細胞生物學、結構生物學等多種技術手段,展示了 YEATS2 通過介導組蛋白識別與催化而實現乙?;盘柗糯蟮姆肿訖C制,并將 YEATS2 定義為一類促癌因子,為非小細胞肺癌等相關疾病的靶向治療提供新思路。

10.Cancer Cell:科學家發現長期吸煙引起的肺細胞DNA表觀遺傳學變化或是肺癌發生的*步
doi:10.1016/j.ccell.2017.08.006


近日,約翰霍普金斯大學研究人員給出了答案:香煙煙霧會導致細胞發生異常的DNA甲基化,進而使抑癌基因表達量下降,這會引起促進細胞生長的KRAS基因表達量升高,如果這個煙民的KRAS基因恰巧發生了致癌突變(1/3的吸煙肺癌患者攜帶這個突變),那么啟動肺癌的*步就這樣開始了!

這項研究由約翰霍普金斯大學腫瘤學教授,Stephen Baylin,帶領團隊完成。的研究成果刊登在9月11日的學術雜志《Cancer Cell》上。

這些研究人員還發現只有暴露在煙草煙霧凝集物15個月的細胞(相當于人吸煙30年),在致癌突變的作用下,才能讓小鼠長出腫瘤來,即發生致癌轉化。而暴露在煙草煙霧凝集物6個月的細胞(相當于人吸煙12年),由于它的異常甲基化還不徹底,抑癌基因還可以發揮作用,所以即使是致癌的KRAS基因突變存在,細胞也不能發生致癌轉化。

這些結果表明,慢性香煙煙霧暴露引起的早期表觀遺傳學變化,會隨著時間的增加而增加,并且讓人支氣管上皮細胞對致癌的基因突變越來越敏感。它們和美國“癌癥基因組圖集”(TCGA)的數據分析結果不謀而合:與沒有戒煙的人相比,戒煙10年以上的人的異常甲基化水平明顯降低!

11.JNCI:周光飚研究組發現肺癌治療新標記
doi:10.1093/jnci/djx157

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發現基因及其編碼蛋白質的異常是癌癥治療的基礎。局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是一種重要的非受體型酪氨酸激酶,在幾乎所有的細胞中均有表達,可將細胞外的重要信號(如細胞生長、營養等)向細胞內傳導,調控細胞的基本生物學功能。FAK在肺癌等腫瘤中表達增高并與病人預后負相關,抑制FAK在臨床試驗中顯示一定的抗癌活性。然而,目前缺乏指導FAK抑制劑臨床應用的生物標記物。 

動物研究所周光飚研究組系統研究了非小細胞肺癌中FAK的結構變異體。他們對91例肺癌病人的FAK基因組序列和編碼區序列進行測序,發現在7例病人癌組織中存在4種類型的FAK變異體:一例病人發生基因內部串聯重復突變體(FAK-ITD),一例病人發生A1004S點突變,一例病人發生第5-27號外顯子缺失的突變,四例病人表達剪切異構體FAK6,7(在Y397自磷酸化位點前后分別插入編碼6、7個氨基酸的外顯子Box 6和Box 7)。與不吸煙病人相比,吸煙病人發生FAK變異的比例明顯增高。分析癌癥基因組測序TCGA數據庫中肺癌病人的RNA測序數據,發現在508例肺腺癌病人中有42例 (占8.3%)、501例肺鱗癌病人中有37例 (占7.4%)病人表達含有“Box 6”及/或“Box 7”的 FAK可變剪切變異體,且吸煙的肺腺癌病例發生FAK結構變異的比例明顯高于非吸煙病人。與野生型FAK相比, FAK-ITD和FAK6,7的自磷酸化水平增強(見圖),酪氨酸激酶活性增高,對FAK激酶抑制劑的敏感性顯著增強。該研究對肺癌病人FAK 抑制劑的臨床應用具有指導意義,也說明吸煙可引起重要基因的剪切變異從而危害健康。 這一研究成果日前發表在Journal of the National Cancer Institute期刊上。

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